PALB2- ja PTEN-geenien muutokset sekä eIF4E-proteiinin ilmeneminen rintasyövän ennustetekijöinä

Breast cancer is the most common cancer in women and the leading cause of female cancer mortality. Family history is one of the major risk factors for breast cancer, and the hereditary factors also play a role in breast cancer survival. Investigation of the inherited variants for breast cancer risk, tumor phenotype, and prognosis can be beneficial for further improvements of clinical management of breast cancer patients. Recognition of patient groups with poor prognosis remains one of the major challenges in cancer research. The aim of this work was (I) to study the association of the PALB2 1592delT Finnish founder mutation with breast cancer risk, and together with BRCA1 and BRCA2 mutations on tumor phenotype and patient survival; (II) to investigate the role of germline PTEN promoter variation on breast cancer risk, tumor phenotype and patient survival, and (III) to evaluate the association of eIF4E protein expression with characteristics of breast tumors as well as on patient survival and treatment outcome. The PALB2 1592delT mutation was present in 19 familial (2.0%) and 8 sporadic (0.6%) breast cancer patients and in 2 (0.2%) population controls. This confirmed the risk effect of the mutation and demonstrated a trend of increasing frequency of the mutation with increasing family history of breast cancer, with a highly increased risk for familial breast cancer. The tumors of the PALB2 mutation carriers were more often of higher grade, expressed higher levels of Ki67 proliferation marker and were more frequently of the clinically challenging triple negative subtype. The PALB2 mutation associated with survival of the familial breast cancer patients particularly among HER2 negative cases. An even stronger survival effect was seen in patients carrying a BRCA2 mutation, but not among BRCA1 mutation carriers. Three low frequency PTEN promoter variants associated with decreased survival of breast cancer patients. The gene expression profiles of the breast tumors of promoter variant carriers and non-carriers identified a signature of 160 differentially expressed genes. The expression of these genes stratified patients into two groups with distinct survival patterns supporting the effects of germline variants on gene expression signatures and on metastatic development in breast cancer. The expression of eIF4E protein was associated with multiple characteristics of aggressive breast cancer and with the triple negative subtype. High expression of eIF4E also associated with the survival of breast cancer patients and in subgroup analysis a particularly strong effect was identified in patients treated with anthracycline-based chemotherapy, whereas in the non-chemotherapy group there was no significant survival difference. These results support eIF4E as a prognostic and predictive marker in breast cancer. Identification of the effects of breast cancer risk mutations on tumor phenotype and patient survival can have direct impact on the clinical management of the patients harboring these mutations. These patients could benefit from extended and more intense follow-up and more aggressive treatment, or preventive measures.Rintasyöpä on naisten yleisin syöpä ja se aiheuttaa myös suurimman osan naisten syöpäkuolemista. Sukutausta on yksi rintasyövän merkittävimmistä riskitekijöistä ja perinnölliset tekijät vaikuttavat myös taudin ennusteeseen. Perinnöllisen muuntelun vaikutuksen selvittäminen rintasyöpäriskiin sekä syövän ominaisuuksiin ja ennusteeseen liittyen voi auttaa päätettäessä potilaiden hoidosta ja seurannasta. Heikon ennusteen potilasryhmien tunnistamien on yhä yksi syöpätutkimuksen suurista haasteista. Tässä työssä tutkittiin PALB2-geenin suomalaisen 1592delT-perustajamutaation ja PTEN-geenin promoottorialueen perinnöllisten muutosten vaikutusta rintasyöpäriskiin, kasvainten ominaisuuksiin ja potilaiden eloonjäämiseen verestä eristetyistä DNA-näytteistä. PALB2-mutaation vaikutusta myös verrattiin BRCA1- ja BRCA2-geenien mutaatioiden vaikutuksiin. Lisäksi arvioitiin eIF4E-proteiinin ilmenemisen vaikutusta kasvainten ominaisuuksiin, potilaiden eloonjäämiseen ja hoitovasteeseen. PALB2-geenin 1592delT mutaatio löydettiin 19 potilaalta (2,0 %), joiden suvuissa oli todettu rintasyöpää, kahdeksalta (0,6 %) sukutaustattomalta potilaalta ja kahdelta (0,2 %) väestökontrollilta, mikä vahvisti mutaation vaikutuksen rintasyöpäriskiin korostaen sen yleisyyttä rintasyöpäsuvuissa. Mutaation kantajien rintasyövät olivat useammin ominaisuuksiltaan aggressiivisia ja heidän eloonjäämisensä oli pitkän aikavälin seurannassa alentunut erityisesti potilailla, joilla oli todettu rintasyöpää suvussa tai joiden syövät olivat HER2-negatiivisia. BRCA2-mutaation kantajien eloonjäämisennuste oli vielä heikompi, mutta BRCA1-mutaation kantajilla eroa eloonjäämisessä ei havaittu. Kolme havaittua PTEN-geenin promoottorialueen muutosta assosioituivat rintasyöpäpotilaiden heikompaan eloonjäämiseen ja yleisempään metastaasien muodostumiseen. Muutoksia kantavien potilaiden rintasyövissä havaittiin lisäksi 160 geenin erilainen ilmeneminen, mikä jakoi potilaat edelleen hyvän ja huonon eloonjäämisen ryhmiin myös erillisissä tutkimusaineistoissa. Rintasyöpänäytteissä eIF4E-proteiinin ilmeneminen assosioitui useisiin aggressiivisen rintasyövän ominaisuuksiin. Korkea eIF4E:n ilmeneminen liittyi myös alentuneeseen eloonjäämiseen. Potilailla, joiden syöpää oli hoidettu antrasykliini-kemoterapialla, tämä ilmiö oli erityisen voimakas. Uusien rintasyövän riskiin, ominaisuuksiin ja ennusteeseen vaikuttavien perinnöllisten muutosten ja syöpäkasvaimessa ilmenevien proteiinien avulla voidaan mahdollisesti tunnistaa potilaita, jotka hyötyisivät tehostetusta seurannasta, aggressiivisemmasta hoidosta ja ennakoivista toimenpiteistä

Myynnintekeminen Intotalo Oy:n myyntikulttuurin mukaisesti

Myynti on jokaisen toimivan bisneksen eliksiiri. Sen avulla yritys voi kasvaa, mutta se toimii myös edellytyksenä päivittäisen toiminnan takaamiseksi. Myynti on käsitteenä monimutkainen ja monelle yritykselle se on haasteellinen toiminto, jota tehdään vailla minkäänlaista suuntaa. Jokaisella myyntiorganisaatiolla on olemassa jonkinlainen myyntikulttuuri, joka muodostuu yksilön myynti- ja asiakaspalvelutaitojen sekä organisaation myyntikyvykkyyden summana. Myyntikulttuuri kuvastaa myös, miten kulttuurin eri ulottuvuudet näkyvät myynti- ja asiakaspalvelutoiminnassa yrityksen sisällä sekä myös ulkopuolelle asiakkaille. Myyntikulttuurin kokonaisuus ohjaa, miten myyntiä kussakin organisaatiossa toteutetaan. Tämä opinnäytetyö tutkii myyntikulttuuria ensin teoreettisesti, mutta keskittyy sen jälkeen mallintamaan, miten myynti toteutuu toimeksiantajayrityksen myyntikulttuurin mukaisesti. Opinnäytetyön tutkimusmenetelmänä toimi pöytälaatikkotutkimus, eli tutkimuksessa hyödynnettiin luotettavaa ja monipuolista teoriakirjallisuutta selittämään tutkittavia aiheita. Työn lopputuloksena saatiin aikaan johdonmukainen kokonaisuus toimeksiantajayrityksen myyntikulttuurista ja miten myynnintekeminen toteutuu sen mukaisesti. Työn empiiristä osuutta tukemaan muodostettiin luotettava teoreettinen viitekehys, joka auttaa paremmin ymmärtämään myyntikulttuuria, myynnintekemistä ja organisaatiokulttuuria. Valmis opinnäytetyö toimii toimeksiantajayritystä hyödyntävänä lopputuotteena, jonka tarkoitus on tukea uusien myynnintekijöiden perehdyttämistä ja auttaa vanhoja myynnintekijöitä paremmin ymmärtämään myynnintekemisen kokonaisuutta

Öljyvahinkojen torjuntasuunnitelman laatiminen Fortumin Joensuun voimalaitokselle ja Käpykankaan kaupunkilaitokselle

Opinnäytetyössä laadittiin kaksi öljyvahinkojen torjuntasuunnitelmaa Öljyvahinkojen torjuntalain 1673/2009 ja Öljyvahinkojen torjunnasta annettavan valtioneuvoston asetuksen 249/2014 mukaan. Öljyvahinkojen torjuntalain 15 §:n mukaan, jos öljyn määrä muualla kuin rannikolla sijaitsevalla varastoalueella on miljoona litraa tai suurempi, varastoija on velvollinen laatimaan suunnitelman alueella sattuvan öljyvahingon varalta ja kuulemaan siinä yhteydessä alueen pelastustointa. Valtioneuvoston asetus öljyvahinkojen torjunnasta määrittelee 10 §:ssä ne tiedot, jotka öljyvahinkojen torjuntalain (1673/2009) 15 §:ssä tarkoitetussa suunnitelmassa on käytävä ilmi. Suunnitelmat laadittiin lain mukaisesti Fortumin Joensuun voimalaitokselle ja Käpykankaan kaupunkilaitokselle. Suunnitelmissa kuvattiin valtioneuvoston asetuksen mukaisesti tiedot kohteiden torjuntaorganisaatiosta, torjuntavalmiuden tasoon vaikuttavista tekijöistä ja kalustosta sekä muusta torjuntavalmiudesta. Työn toteuttamisessa käytettiin apuna Joensuun voimalaitoksen erilaisia turvallisuus- ja ympäristöohjeita, ympäristölupaa, pelastussuunnitelmaa ja laitokselle tehtyjä riskinarviointeja. Valtioneuvoston asetuksen voimaantulon jälkeen 1.4.2014 suunnitelmien laadinnassa oli vuoden mittainen siirtymäaika. Työ aloitettiin 1.10.2014, ja sen toteuttamiseen oli aikaa kuusi kuukautta. Suunnitelmat hyväksyttiin virallisesti Pohjois-Karjalan elinkeino- liikenne- ja ympäristökeskuksessa maaliskuussa 2015. Viranomainen ei havainnut työssä puutteita, ja työ sai hyvät arvioinnit onnistuneesta lopputuloksesta

Climate partners of Helsinki : Participation-based structures and performance in a city-to-business network addressing climate change in 2011-2018

Private actors are important for urban climate action, because the public sector can control the carbon footprint of a city only partly. Public-private partnerships have been created through different voluntary approaches, such as city-level voluntary networks for companies with the aim to engage private actors in climate change mitigation and to support learning processes by bringing different actors together. If these processes are to happen, network members should connect with each other through voluntary networking activities. These connections can be studied using methods from network science. As a case example, we study the event-participationbased structures of the Climate Partners network of the City of Helsinki between 2011 and 2018, and develop an index to measure whether active event participation by a company is associated with taking more ambitious mitigation measures. The results show that the network manages to bring together companies from different fields but has difficulties with engaging them and encouraging ambitious climate goals. Our results can help to further develop networking activities. The tools we develop and share allow the replication of the analysis for other data sets, offering a basis for a comparative analysis of different networks. This opens new horizons for studying public-private networking and its effects.Peer reviewe

Transnational municipal networks and climate change adaptation : A study of 377 cities

Cities have increasingly recognised the risks posed by climate change and the need to adapt. To support climate action, cities have formed cooperative networks such as the C40 Cities Climate Leadership Group, the Global Covenant of Mayors and the International Council for Local Environmental Initiatives. However, a lack of scientific evidence exists when it comes to the actual impact of network participation, especially in the context of adaptation. This study is the first to test statistically the association between network membership and progress in adaptation planning in 377 cities globally. The results show that network members are more likely to have started the adaptation process than other cities, and that being a member of multiple networks is associated with higher levels of adaptation planning. Moreover, cities in wealthier countries are more likely to be more advanced in adaptation planning than others. We consider the possible explanations for these results based on the previous literature and information gathered from the networks. The main implications of our study are that network organisations should consider how to encourage the adaptation process among their members and the increased involvement of cities from lower-income countries.Peer reviewe

Seguendo Grothendieck

Abstract

The role of the private sector and citizens in urban climate change adaptation : Evidence from a global assessment of large cities

Expectations of cooperation between local authorities, the private sector, and citizens in climate change adaptation in cities are high because involvement of many actors is seen as critical to success. Scholars and policymakers argue that the private sector could be more efficient than the public authorities in implementing adaptation measures and argue for the need to engage citizens to ensure legitimacy of adaptation and inclusion of locally relevant knowledge. To what extent do cities address the private sector and citizens in their adaptation initiatives? What modes of governance do they use to do this? What kinds of cities are the most likely to address the private sector and citizens? Going beyond the existing case study approaches, this paper answers these questions using a large N data set covering 402 cities around the world. We find that a majority of adaptation initiatives focus exclusively on the public sector and do not address the private sector or citizens. In the cases where they do, the private sector is more often governed through partnerships and participation, whereas citizen participation is relatively rare. Initiatives involving citizens rely more often on a provision of information that encourages citizens to adapt. We find that the more advanced a city is in its adaptation process, the more likely it is to address the private sector than citizens in its initiatives to adapt to climate change. Whereas with partnerships and participation the private sector can influence urban adaptation arrangements at a broader scale, the provision of information allows citizens only to implement individual adaptation measures according to their capacities.Peer reviewe

Systematic molecular and clinical analysis of uterine leiomyomas from fertile-aged women undergoing myomectomy

STUDY QUESTION: What are the distributions and associated clinical characteristics of mediator complex subunit 12 (MED 12), high mobility group AT-hook 2 (HMGA2) and fumarate hydratase (FH) aberrations in uterine leiomyomas from fertile-aged myomectomy patients? SUMMARY ANSWER: These driver mutations account for the majority (83%) of tumours in fertile-aged patients. WHAT IS KNOWN ALREADY: Alterations affecting MED12, HMGA2 and FH account for 80-90% of uterine leiomyomas from middle-aged hysterectomy patients, while the molecular background of tumours from young myomectomy patients has not been systematically studied. STUDY DESIGN, SIZE, DURATION: A retrospective series of 361 archival uterine leiomyoma samples from 234 women aged PARTICIPANTS/MATERIALS, SETTING, METHODS: DNA was extracted from formalin-fixed paraffin-embedded samples and MED 12 exons 1 and 2 were sequenced to identify mutations. Level of HMGA2 expression was evaluated by immunohistochemistry. Biallelic FH inactivation was analysed with 2-succinylcysteine staining, which is an indirect method of assessing FH deficiency. All patients' medical histories were reviewed, and clinical information of patients and tumours was combined with molecular data. MAIN RESULTS AND THE ROLE OF CHANCE: The median age at operation was 34 years. The majority (58%) of patients were operated on for a single leiomyoma. Known driver mutations were identified in 83% of tumours (71% MED12; 9% HMGA2; 3% FH). In solitary leiomyomas, the MED 12 mutation frequency was only 43%, and 29% were wild-type for all driver alterations. MED 12 mutations were associated with multiple tumours, smaller tumour size and subserosal location. LIMITATIONS, REASONS FOR CAUTION: Although comprehensive, the study is retrospective in nature and all samples have been collected for routine diagnostic purposes. The use of paraffin-embedded samples and immunohistochemistry may have led to an underestimation of mutations. Due to the limited sample size and rarity of especially FH-deficient leiomyomas, the data are partly descriptive. WIDER IMPLICATIONS OF THE FINDINGS: The contribution of driver mutations in leiomyomas from young myomectomy patients is comparable to tumours obtained from hysterectomies of mostly middle-aged women. Our results support the earlier findings that MED 12 mutations are associated with multiple tumours, smaller tumour size and subserosal location. The study emphasizes the distinct molecular background of solitary leiomyomas, and more research is needed to clarify the underlying causes of the notable proportion of wild-type leiomyomas.Peer reviewe

Data Integration Workflow for Search of Disease Driving Genes and Genetic Variants

Peer reviewe

The need for non-climate services – empirical evidence from Finnish municipalities

Peer reviewe